Sancti Spíritus fue una de las primeras siete villas fundadas por el conquistador español Diego Velázquez en la isla. Después de la fundación de Bayamo, la segunda ciudad, se decidió construir la de la Santísima Trinidad y otra, lo que él llamaría Espíritu Santo (Espíritu Santo), alrededor de 1514, convirtiéndose en una nueva zona poblada en el sitio conocido como Cayo de la Iglesia .

Existen diferentes versiones sobre las causas para la transferencia de la ciudad a otro territorio, pero el hecho es que, en 1522, se convirtió en la ciudad de Yayabo, una vez que se trasladó a los alrededores de un río del mismo nombre, exactamente donde está hoy en día.

Como parte de la región central, la economía de la provincia se derrumbó en el siglo 19, cuando los terratenientes e industriales occidentales lograron modernizar los procesos de obtención de azúcar gracias a la introducción de la máquina de vapor y las ventajas del transporte ferroviario. A pesar de Sancti Spíritus y Trinidad había molinos buena azúcar, que no podían competir con las del oeste.

En 1868, los diez años de guerra empezó y al principio de 1875 las fuerzas independentistas, provenientes de la provincia de Oriente, comenzó la invasión de Las Villas a fin de tener la guerra hacia el oeste encabezada por el general Máximo Gómez.

El 6 de enero de 1875, entraron en el territorio de Las Villas y varias batallas tuvieron lugar en los territorios de Sancti Spíritus, Manicaragua, Cienfuegos, y otros.  En la guerra de 1895, las fuerzas de invasión contaba con el heroísmo de los insurrectos que lucharon con valentía en Sancti Spíritus y Trinidad.

En la guerra de liberación que terminó con el triunfo de la revolución el 1 de enero de 1959, la provincia de Sancti Spíritus desempeñado un papel importante: se le dio un apoyo extraordinario a las tropas de invasión comandada por Ernesto Che Guevara, lo que les permitió hacerse cargo de la ciudades de Cabaiguán y Sancti Spíritus y otros territorios. Todas estas acciones allanó el camino para alcanzar el objetivo principal de las fuerzas de invasión: la toma de Santa Clara.