Fundada el 15 de Julio de 1689 por los antiguos habitantes de la localidad costera de San Juan de los Remedios que estaban huyendo de las incursiones de piratas y corsarios constantes, Santa Clara está situado en el centro de la isla al que se le dio el estatus de ciudad en 1867.

Durante la Guerra de los Diez Años, los patriotas de Villa Clara lucharon sin descanso contribuyendo a la Protesta de Baraguá, que fue la respuesta de los patriotas cubanos a los que traicionaron su lucha con la firma de un pacto sin independencia.

Además, en la Guerra de 1895, las fuerzas insurrectas de la provincia de Villa Clara resultaron uno de los más heroicos destacando Leoncio Vidal y Juan Bruno Zayas, entre otros valientes patriotas. Durante la república neocolonial, Villa Clara juega en papel importante en las luchas de los trabajadores a favor de las reformas.

A lo largo de la lucha revolucionaria que precedió al triunfo de la revolución en 1959, los mártires de Villa Clara fueron muchos. Algunos de ellos fueron Julio Pino Machado, Agustín Gómez Lubián, y Osvaldo Herrera.
La invasión de este a oeste llevado a cabo por los comandantes Ernesto “Ché” Guevara y Camilo Cienfuegos, fueron victorias notables.

Durante la batalla de Santa Clara, las fuerzas revolucionarias participan en intensos combates del 29 de diciembre de 1958. Un grupo de un centenar de hombres atacaron a los soldados enemigos atrincherados en las colinas de Capiro, el capitán Roberto Rodríguez, apodado “El Vaquerito” , avanzó a la estación de policía, otros grupos se dirigieron a la cárcel, el Tribunal de Justicia, y el Gran Hotel, que fue el escondite de los enemigos.

La captura del tren blindado tenía una gran importancia debido a que enriquecieron el arsenal de las fuerzas rebeldes.
El tercer regimiento de Santa Clara se rindió el 01 de enero 1959, a solicitud del Comandante Ernesto Guevara.